层析填料变更指南（二）变更流程

  2020年3月颁布了新的《药品注册管理办法》，2021年6月 CDE发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，2022年3月《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》（公开征求意见稿）以及2022年11月11日，CDE官网发布了国家药监局药审中心关于发布《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》进一步规范和细化了变更的操作规范和流程。

结合国家药监局相关政策法规，对于治疗用生物制品的层析填料变更，变更流程总结如下：

变更流程

确定企业内部变更管理体系

对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，与质量管理部门负责变更控制的专人沟通。根据企业产品所处阶段，对照现行法规，开展变更流程控制。

变更风险评估（必做）

评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。药企可以根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类(如重大、中等或微小变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。

变更的风险评估和实施

一般来说，建议的变更必须经过评估、记录和证明，以便公司能够证明它有足够的知识来准备和管理变更的影响。应将其记录在案，并在实施之前提供给有关机构供其核准。这包括：对变更的详细描述，变更的理由；所涉及的产品；受影响的生产现场或区域；用于评估产品质量变化影响的方法和研究的描述，以及来自这些研究的数据(可比性研究方案)；相关的验证方案和数据；相关标准操作程序的参考清单。风险评估流程可以参考图1.A-mab范例。

图1 A-Mab的风险评估方法

层析填料变更风险评估

在基于科学知识的前提下，充分考虑已有对产品及工艺的理解，特别是CQA、CPP、KPP和CMA。填料变更一般认为改变的是CMA（关键物料），对填料的基础化学组分、结构、交联度、粒径、孔径、配基等都有影响，继而对装柱、层析工艺产生影响，最后对纯度、杂质产生影响。所以层析填料变更必须对以上影响进行充分评估。

图2 层析填料变更的影响

可比性研究

可比性研究的执行是基于风险的递进原则。它有三个层面，最底层的是药学可比性，它有一个和中文名并不对应的英文名，analytical comparability。其英文名很好地说明了这一层可比性的内容，即用分析手段对药物的质量属性做不同维度的分析，以分析其可比性。如果在这一层，无法证明工艺变更的可比性，就需要递进至上一层-非临床研究，使用动物实验比较工艺变更前后药物的PK/PD以及毒理。如果在这一层，企业仍然无法证明其可比性的话，就需要更进一步地递进至最上层，用临床实验来证明其可比性。

一般认为生物制品生产过程中上游发酵工艺对产品的质量影响更大，所以下游层析变更则主要关注，纯度变化、杂质谱变化、配基脱落、微生物限度等。层析填料变更一般不影响生物制品的活性和组成，所以重点在于药学评估的完善性，避免开展非临床研究、临床研究等去证明药物的可比性。

在商业化生产中虽然产品收率、填料寿命、缓冲液消耗量等不是GMP变更的主要考察点，但作为企业这是非常重要的工艺成本关注点。

填料变更工艺研究

根据现行法规指南，风险评估和可比性研究结果判定变更的分类。层析填料变更一般在工艺研究（Scale down）基础上，确定变更可能的分类，进行生产规模的变更研究（1-3批次），并开展制剂稳定性研究。层析填料是一种特殊的关键物料，随生产过程中反复使用其关键的核心性能参数会持续发生变化，为了保证在其寿命终点也能保证满足工艺需求的性能，必须开展填料寿命研究。如果该步骤层析涉及病毒清除，那么还需开展除病毒研究，这种研究一般在Scale down模型下开展。

变更的提交和批准

完成研究后，建议与所属地药监部门进行沟通，确定变更申报流程，根据《药品注册管理办法》提报相关管理机构。层析填料变更一般属于中等或重大变更，需要批准后方可执行。

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